靶向用药丨没有基因突变，靶向药物也有效？
《神秘巨星》告诉我们，做人不能轻易认命，每个人都有做梦的权利！肿瘤患者也有追求生的权利与希望！
基因检测没有突变能否服用靶向药呢？没有检测到基因突变，就说明靶向用药一定无效？
临床上，针对基因检测没有突变，小编听到过各种各样的声音：
Dr.A：基因检测没有突变，靶向药物不能用，必须放化疗；
Dr.B：靶向药比较昂贵，没有基因突变不能用，浪费钱；
Dr.C：没有突变，不建议靶向药，盲试会耽误最佳治疗时机；
Dr.D：这些靶向药已经进医保了，盲试费钱费时还无法报销；
Dr.E：......
没错，Dr.A/B/C/D/E 从医生的角度考虑，没有任何问题，但是，是不是没有基因突变，就无法使用靶向药了？是不是有一种权利可以宣判命运，你向左走，他向右走？而且这种命运的宣判是一定公平而公正的？
接不接受命运？
对于有基因靶点的靶向药物，确实是有突变或者相应变异才能使用靶向药。但是，没有检测到基因突变，是不是一定不能使用靶向药？
临床上患者使用靶向药时，一般会先进行基因检测，来确定患者是否适用某种靶向药。很多患者通过单基因或多基因panel检测后，并未发现“靶点基因”的突变，此时，很多医生会将这类患者拒于靶向治疗的门外，只因为数据证明这样的患者吃靶向药无效，或者效果很差，没必要浪费金钱，还耽误治疗。
此时就如同宣判了靶向用药的死刑，该放弃靶向治疗？该选择放化疗？其实，这样是错误的，因为基因未突变而拒绝让患者服用靶向药，有时确实会“错杀无辜”。
临床很多实践证明，许多EGFR基因未突变的NSCLC患者吃EGFR-TKI效果很好，甚至吃个一年半载也没问题，过往研究表明，约3%~10%的EGFR野生型的患者对EGFR靶向治疗有应答。此时，如果没有服用靶向药，则可能少了一条有效的治疗途径。因此，在做完基因检测之后，如果发现未突变，也不必丧气，因为，你也有一定可能服用靶向药有效，而且效果很不错。
到底为什么基因检测阴性，服用靶向药物却有效？这可能跟某些药物作用的机制、肿瘤病灶的部位、肿瘤复杂的机制、肿瘤的微环境等有关。关于这个问题，小编其实也说不清楚到底为什么，但就从基因检测的角度来说，小编能考虑到的原因有以下几个方面：
1，检测平台方法的差别
临床上的分子检测平台有许多，肿瘤基因检测常见的有NGS，ARMS-qPCR，Sanger，dPCR，MassARRAY等平台，技术方法层次不齐，各种方法的灵敏度也不一样，检测出来的结果也常是不一样的，比如去年底JAMA子刊发表的研究指出：美国两家顶尖基因检测公司给同一批癌症患者做液体活检，结果就大不相同。小编就见过有用一代来做肿瘤组织基因检测的，而且还不做病理；还有用qPCR来做肿瘤超早期筛查的，灵敏度完全不顾，这样的检测假阴性比例该有多高？
2，样本类型的复杂性
肿瘤基因检测的样本类型有很多，肿瘤组织，外周血，胸水，脑脊液等等。关于肿瘤组织类型，市场绝大多数基因检测公司并不会进行HE染色进而评估肿瘤组织的含量并选择合适的检测平台，致使经常出现假阴性结果。同时，临床许多患者由于自身问题无法取到组织或者由于医院科室问题组织无法外送，此时许多公司会建议拿外周血或胸水去进行基因检测，由于质控较差及检测方法差异较大，很多时候这样的结果会出现假阴性。
3，检测panel的问题
关于靶向用药的基因检测，常常针对SNV，Indel，CNV，Fusion四种变异类型进行检测，这时候panel检测是否覆盖全面？panel是针对基因突变的热点进行检测还是覆盖了基因全外及部分内含子区域？有时不一定是热点突变才有效，罕见突变也可能有效！甚至有时不一定要基因变异靶向药才有效，基因扩增也可能有效，融合也可能有效，所以检测时要尽可能多覆盖检测变异类型。
4，肿瘤组织的异质性
我们所说的肿瘤异质性常指肿瘤的时空异质性，每个肿瘤细胞的突变都可能不一样，甚至没有突变，并且随着肿瘤的治疗，亚克隆的出现也会导致突变的变化，甚至会改变肿瘤细胞的类型（如：NSCLC变成SCLC）。如果取病理时，取到了未突变的肿瘤细胞，那么检测结果就是阴性，但是身体里面还有一部分肿瘤细胞对靶向药敏感，这时候，患者服用靶向药也会有效。这种情况，临床较常见，但是实在不是基因检测能够解决的问题。
5，ctDNA检测期间是否化疗？
关于这个问题，其实一直颇有微词，很多人认为化疗对于ctDNA没有影响，也有很多人认为化疗对于ctDNA有影响。小编其实是认为化疗对于ctDNA是有影响的，ctDNA来源于原发灶肿瘤细胞凋亡，原发灶肿瘤细胞坏死和外周血中的循环肿瘤细胞，当患者已经多次使用化疗时，人体内代谢活跃的癌细胞基本被杀光了，肿瘤DNA可能被循环系统代谢清除掉，因而那些生长较慢或者处于休眠期的癌细胞则被留存下来，此时不会源源不断释放ctDNA，此时抽血做基因检测，由于活跃的癌细胞较少，ctDNA含量低，检测结果往往是阴性的。
6，肿瘤突变的复杂性
肿瘤可能是因为其他不是常见的基因突变驱动了肿瘤的增殖，但是被激活的信号通路可能恰好经过EGFR靶点，这时候如果使用易瑞沙或特罗凯，便可很好的抑制了野生型EGFR蛋白的活性，起到抗肿瘤的功能。肿瘤信号通路的复杂性及突变的复杂性，信号通路的交叉，还有表观遗传学的修饰，致使我们始终无法知道具体的原因是什么。
7，癌症本身的复杂性
肿瘤细胞复杂多样，有很多生长繁殖途径，也有许多我们尚未发现的生长机制，确实有很多患者检测真的就是没有基因突变，确实用了靶向药，确确实实延长了生存周期，并获得了很好的生活质量，这种原因我们尚不能解释，所以我们不能剥夺他们试用靶向药的情况，毕竟真实世界的数据显示这些人使用靶向药是有效的。
基因检测阴性的原因很多，基因检测阴性并不代表一定不可以使用靶向药，基因检测阴性，可以尝试靶向药，毕竟我们不能剥夺患者生的权利。但是小编并不建议所有基因检测阴性的患者都去盲试靶向药，毕竟靶向药还是比较贵的，如果在经济范围允许的情况下，还是可以尝试尝试的，说不定效果就很好。通常10天左右可以通过症状是否减轻，并结合CT影像学，肿瘤标志物等标准判断靶向药是否有效。
那么是不是就没有必要进行基因检测了？当然不是，就目前市场格局来看，部分基因检测公司的检测还是准确的，也具有较高的参考价值，并且有基因突变的患者，服用靶向药的受益率还是很高的。
其次，如果基因检测为阴性，可以尝试选择靠谱的有医学检验所资质的基因检测公司进行检测，最好选择只做肿瘤基因检测的，相对靠谱许多；同时如果检测阴性，可以再次取不同部位的病理组织，有转移患者也可以取血液，胸水，淋巴结等部位组织，再次进行基因检测。
真实案例分享
一位67岁的男性白种人（高加索人），前烟瘾患者，诊断为野生型表皮生长因子受体局部晚期腺癌。在以铂为基础的双重化疗后，当出现疾病的进展时，开始对erlotinib进行二线治疗。在erlotinib治疗中，我们观察到他的肺部病变逐渐减少，直到有完整的临床反应。
这一病例对于非小细胞肺癌的二线治疗是很有趣的，而且对于在没有表皮生长因子受体激活突变的患者中，研究者对患者的穿刺样本做了FISH检测，也没有发现存在EGFR基因的扩增，对erlotinib的完全和长期反应的可能性也是很有可能的。
在Erlotinib开始治疗前进行计算机断层扫描：经过CT影像学扫描显示左肺有一个33毫米×33毫米的实性结节，胸膜和肺血管出现了浸润。
在Erlotinib治疗4个月后进行首次评估：开始了erlotinib的二线治疗，每天的计量是150mg，erlotinib治疗4个月之后CT显示肺部病灶体积减少。
用Erlotinib进行了8个月的计算机断层扫描：左肺下叶肿瘤显著缩小，至7毫米。
在用Erlotinib开始治疗1年后进行计算机断层扫描，并显示完全的反应：实体肿瘤几乎不见了，erlotinib治疗1年之后达到了完全的缓解。
案例来源
Maria Giuseppa Vitale, et al., Erlotinib-induced complete response in a patient with epidermal growth factor receptor wild-type lung adenocarcinoma after chemotherapy failure: a case report
其实，关于基因未突变，靶向用药效果很好的案例有很多，有时候上帝为我们关了一扇窗必定也会为我们打开一扇门。
对的，写完这篇文章，其实想写它的姊妹篇“有基因突变，靶向用药效果也很差？”但考虑是个伪命题，就没必要再写了，其实都是互相矛盾的话题。
感兴趣的可以去看看近期《柳叶刀》发表的观点类文章：Yale Cancer Center Precision Medicine Tumor Board: two patients, one targeted therapy, different outcomes，讲述了耶鲁癌症中心肿瘤精准医学委员会的两个患者案例。这两位患者分别都检测出ATM基因的变异并以此为依据入组同一临床奥拉帕尼临床试验，每2天使用300 mg奥拉帕尼（PARP抑制剂），然而，最终一位患者获得了半年以上的无进展生存期，另一位患者却在短时间内疾病发生进展并因此辞世。究竟是哪些影响因素最终导致了患者对药物反应的不同，目前仍是未解之谜。
此篇文章诚属于个人见地，不针对任何基因检测公司及医生患者，如有不妥之处，尽请谅解！
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